تحولی تازه در درمان سرطان؛ برنامه‌ریزی دوباره سلول‌های ایمنی در بدن
تحولی تازه در درمان سرطان؛ برنامه‌ریزی دوباره سلول‌های ایمنی در بدن
یکی از مهم‌ترین چالش‌های درمان سرطان، آماده‌سازی سلول‌های ایمنی برای شناسایی و از بین بردن سلول‌های بیمار است؛ فرایندی که در روش‌های پیشرفته امروزی به تجهیزات تخصصی، زمان طولانی و هزینه‌های سنگین نیاز دارد. اکنون گروهی از پژوهشگران با استفاده از فناوری ویرایش ژنوم، راهکاری تازه برای عبور از این محدودیت‌ها ارائه کرده‌اند. در این روش، سلول‌های ایمنی بدون خارج شدن از بدن بیمار از نظر ژنتیکی تغییر می‌کنند تا توانایی شناسایی و مقابله با سرطان را به دست آورند. اگر این فناوری در مطالعات انسانی نیز ایمنی و اثربخشی خود را ثابت کند، می‌تواند مسیر توسعه درمان‌های سلولی را متحول کند.
درمان سرطان با مهندسی سلول‌های ایمنی چگونه آسان‌تر می‌شود؟
درمان‌های مبتنی بر سیستم ایمنی طی سال‌های گذشته به یکی از حوزه‌های مهم تحقیقات سرطان تبدیل شده‌اند. با این حال، پیچیدگی فرایند تولید سلول‌های درمانگر و هزینه بالای اجرای این روش‌ها باعث شده است دسترسی به آن‌ها برای بسیاری از بیماران دشوار باشد. پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو اکنون روشی را توسعه داده‌اند که امکان تغییر ژنتیکی سلول‌های ایمنی را مستقیماً در بدن فراهم می‌کند.
این فناوری بر پایه ابزار ویرایش ژنوم کریسپر (CRISPR) ساخته شده و به دانشمندان اجازه می‌دهد سلول‌های ایمنی را بدون نیاز به جداسازی و انتقال آن‌ها به آزمایشگاه، برای مقابله با سلول‌های سرطانی برنامه‌ریزی کنند. نتایج این پژوهش که در نشریه علمی نیچر منتشر شده است، نشان می‌دهد روش جدید در آزمایش‌های حیوانی توانسته با چند نوع سرطان خون مقابله کند و در برابر نوعی تومور جامد نیز نتایج امیدوارکننده‌ای به همراه داشته باشد.
این دستاورد هنوز در مرحله پیش‌بالینی قرار دارد، اما می‌تواند راه را برای توسعه نسل جدیدی از درمان‌های سلولی هموار کند؛ درمان‌هایی که تولید آن‌ها به فرایندهای پیچیده آزمایشگاهی وابستگی کمتری داشته باشد.
چرا درمان کار-تی با وجود موفقیت، همچنان پرهزینه است؟
برای شناخت اهمیت فناوری جدید، ابتدا باید با روش درمانی کار-تی (CAR-T) آشنا شویم. این روش یکی از پیشرفته‌ترین شیوه‌های ایمنی‌درمانی سرطان محسوب می‌شود و در درمان برخی بدخیمی‌های خونی نتایج قابل‌توجهی به دست آورده است. در این فرایند، پزشکان ابتدا سلول‌های تی را از خون بیمار جدا می‌کنند و آن‌ها را برای انجام تغییرات ژنتیکی به مراکز تخصصی می‌فرستند.
در محیط آزمایشگاه، سلول‌های تی به شکلی مهندسی می‌شوند که بتوانند نشانه‌های مشخصی را روی سطح سلول‌های سرطانی تشخیص دهند. سپس این سلول‌ها تکثیر می‌شوند و پس از آماده‌سازی، دوباره به بدن بیمار بازمی‌گردند تا سلول‌های هدف را شناسایی و نابود کنند. تاکنون چندین درمان مبتنی بر این فناوری برای کاربردهای مشخص پزشکی به تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا رسیده‌اند و این روش به یکی از دستاوردهای مهم ایمنی‌درمانی تبدیل شده است.
با وجود موفقیت‌های بالینی، تولید سلول‌های کار-تی به تجهیزات پیشرفته، نیروی متخصص و مراکز مجهز نیاز دارد. آماده‌سازی سلول‌ها نیز ممکن است چند هفته زمان ببرد؛ تأخیری که برای بیمارانی با سرطان تهاجمی و پیش‌رونده می‌تواند بسیار مهم باشد. افزون بر این، فرایند تولید و کنترل کیفیت سلول‌های مهندسی‌شده پیچیده است و امکان ارائه این درمان را در همه مراکز درمانی فراهم نمی‌کند.
هزینه درمان نیز یکی از موانع اصلی دسترسی بیماران به این فناوری است. هزینه یک دوره درمان کار-تی، بسته به نوع محصول، شرایط بیمار و خدمات درمانی موردنیاز، ممکن است به حدود ۴۰۰ تا ۵۰۰ هزار دلار برسد. این رقم علاوه بر هزینه‌های احتمالی مراقبت‌های جانبی، فشار مالی سنگینی ایجاد می‌کند و باعث می‌شود بسیاری از بیماران امکان استفاده آسان از این روش را نداشته باشند.
مشکل دیگر به آماده‌سازی بدن برای دریافت سلول‌های درمانگر مربوط می‌شود. بیماران معمولاً پیش از تزریق سلول‌های مهندسی‌شده، نوعی شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند تا تعداد بخشی از سلول‌های ایمنی کاهش یابد و شرایط مناسب‌تری برای استقرار و تکثیر سلول‌های جدید ایجاد شود. این مرحله می‌تواند عوارض قابل‌توجهی داشته باشد و تحمل آن برای برخی سالمندان یا افرادی که وضعیت جسمانی ضعیف‌تری دارند، دشوار باشد.
جاستین آیکم، دانشیار پزشکی دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو و نویسنده ارشد پژوهش، معتقد است محدودیت‌های موجود دسترسی به درمان‌های پیشرفته سلولی را به مسئله‌ای گسترده تبدیل کرده‌اند. برخی بیماران توانایی پرداخت هزینه‌های سنگین را ندارند و برخی دیگر به دلیل سرعت پیشرفت بیماری، فرصت کافی برای طی کردن مراحل آماده‌سازی سلول‌ها پیدا نمی‌کنند.
همین مشکلات، انگیزه اصلی پژوهشگران برای طراحی روشی بوده است که در آن، به جای تولید سلول‌های درمانگر در آزمایشگاه، خود بدن بیمار به محل انجام فرایند مهندسی ژنتیکی تبدیل شود.
سلول‌های تی چگونه به شناسایی و نابودی سرطان هدایت می‌شوند؟
سلول‌های تی یکی از اجزای مهم سیستم ایمنی هستند و در شناسایی و مقابله با عوامل بیماری‌زا نقش دارند. با این حال، سلول‌های سرطانی گاهی از سازوکارهای طبیعی سیستم ایمنی فرار می‌کنند و از بین نمی‌روند. درمان کار-تی با ایجاد تغییرات ژنتیکی هدفمند تلاش می‌کند توانایی این سلول‌ها را برای شناسایی سرطان افزایش دهد.
در این روش، دستورالعمل ژنتیکی لازم برای ساخت گیرنده‌هایی به نام گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) به سلول‌های تی منتقل می‌شود. این گیرنده‌ها روی سطح سلول قرار می‌گیرند و مانند حسگرهای اختصاصی عمل می‌کنند. هنگامی که گیرنده، مولکول هدف را روی سلول سرطانی شناسایی می‌کند، پیام‌هایی درون سلول تی فعال می‌شوند و آن را برای حمله به سلول بیمار آماده می‌کنند.
پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا برای اجرای همین فرایند در داخل بدن، با دانشمندانی از مؤسسات گلدستون، دانشگاه دوک و مؤسسه نوآوری ژنومیک همکاری کردند. نتیجه این همکاری، طراحی سامانه‌ای متشکل از دو نوع ذره است که وظایف متفاوت اما مکملی بر عهده دارند.
ذره نخست، ابزارهای ویرایش ژنتیکی کریسپر-کَس۹ (CRISPR-Cas9) را حمل می‌کند. این فناوری به پژوهشگران اجازه می‌دهد بخش مشخصی از دی‌ان‌ای را هدف قرار دهند و تغییرات موردنظر را در آن ایجاد کنند. سطح ذره نیز با پادتن‌هایی پوشانده شده است که پروتئین CD3 را شناسایی می‌کنند؛ پروتئینی که روی سطح سلول‌های تی وجود دارد. به کمک این سازوکار، ذره می‌تواند به سمت سلول‌های موردنظر هدایت شود و احتمال اثرگذاری خارج از هدف را کاهش دهد.
ذره دوم وظیفه انتقال دستورالعمل ژنتیکی جدید را بر عهده دارد. این ذره قطعه‌ای از دی‌ان‌ای را حمل می‌کند که اطلاعات لازم برای ساخت گیرنده ضدسرطان را در اختیار سلول قرار می‌دهد. علاوه بر این، سامانه انتقال به‌گونه‌ای طراحی شده است که دی‌ان‌ای جدید در محل مشخصی از ژنوم سلول تی قرار بگیرد.
این بخش از طراحی اهمیت ویژه‌ای دارد؛ زیرا ورود یک قطعه ژنتیکی به نقطه‌ای نامناسب از ژنوم ممکن است عملکرد طبیعی سلول را مختل کند یا پیامدهای پیش‌بینی‌نشده‌ای به همراه داشته باشد. در روش جدید، پژوهشگران تلاش کرده‌اند قطعه موردنظر را در جایگاه از پیش تعیین‌شده‌ای قرار دهند که برای فعالیت ژن جدید در سلول‌های تی مناسب است.
به این ترتیب، فرایند تولید گیرنده ضدسرطان می‌تواند با دقت بیشتری کنترل شود و دستورالعمل ژنتیکی در محیطی قرار بگیرد که برای عملکرد موردنظر انتخاب شده است.
چرا هدف‌گیری دقیق سلول‌ها اهمیت دارد؟
یکی از دشواری‌های اصلی مهندسی ژنتیکی درون بدن، اطمینان از این موضوع است که ابزارهای ویرایش ژن به سلول‌های درست برسند. هنگامی که سلول‌ها خارج از بدن و در آزمایشگاه تغییر می‌کنند، پژوهشگران می‌توانند آن‌ها را بررسی کنند، سلول‌های نامناسب را کنار بگذارند و پیش از تزریق، کیفیت محصول نهایی را ارزیابی کنند. اما در روش درون‌بدنی، فرایند تغییر ژنتیکی داخل بدن انجام می‌شود و کنترل مستقیم سلول‌ها به سادگی امکان‌پذیر نیست.
به همین دلیل، انتخاب هدف مناسب و انتقال دقیق محموله‌های ژنتیکی نقش تعیین‌کننده‌ای در ایمنی این فناوری دارد. پژوهشگران ذرات مورد استفاده را به شکلی طراحی کرده‌اند که شناسایی آن‌ها توسط سیستم ایمنی و حذف سریعشان دشوارتر شود. این ویژگی می‌تواند به ذرات فرصت بیشتری بدهد تا به سلول‌های هدف برسند و محموله خود را منتقل کنند.
از دیگر نکات مهم پژوهش، امکان وارد کردن یک قطعه نسبتاً بزرگ دی‌ان‌ای به جایگاهی مشخص در ژنوم سلول‌های تی انسانی، بدون خارج کردن سلول‌ها از بدن، است. در برخی روش‌های متداول انتقال ژن از ناقل‌های ویروسی استفاده می‌شود؛ ناقل‌هایی که ممکن است قطعه ژنتیکی جدید را در بخش‌های متفاوتی از ژنوم قرار دهند. در مقابل، روش تازه با هدف قرار دادن یک جایگاه مشخص، امکان کنترل دقیق‌تری بر محل ورود ژن فراهم می‌کند.
البته هدفمند بودن فرایند به معنای حذف کامل خطرهای ژنتیکی نیست. احتمال تغییرات ناخواسته، پاسخ ایمنی بدن و پیامدهای بلندمدت این دستکاری‌ها باید در مطالعات تکمیلی بررسی شود. همچنین لازم است مشخص شود که این سامانه در بدن انسان تا چه اندازه می‌تواند سلول‌های موردنظر را با دقت کافی هدف قرار دهد.
از بین رفتن نشانه‌های سرطان خون در موش‌ها طی دو هفته
برای بررسی عملکرد سامانه جدید، گروهی از پژوهشگران به سرپرستی ویلیام نیبرگ و پی‌یر-لوئی برنارد، دو پژوهشگر پسادکتری دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو، آزمایش‌هایی را روی موش‌هایی انجام دادند که سیستم ایمنی آن‌ها با سلول‌های انسانی بازسازی شده بود. این حیوانات به نوعی سرطان خون تهاجمی مبتلا بودند و برای ارزیابی توانایی درمان جدید در مقابله با بیماری مورد استفاده قرار گرفتند.
نتایج اولیه امیدوارکننده بود. پس از یک نوبت تزریق سامانه دوذره‌ای، نشانه‌های قابل‌شناسایی سرطان در تقریباً تمام موش‌های مورد آزمایش طی دو هفته از بین رفت. سلول‌های تی مهندسی‌شده در برخی اندام‌ها به حدود ۴۰ درصد از جمعیت سلول‌های ایمنی رسیدند و توانستند سلول‌های سرطانی را در بخش‌هایی مانند مغز استخوان و طحال نیز از بین ببرند.
این یافته نشان می‌دهد که سامانه جدید، دست‌کم در شرایط آزمایشگاهی و حیوانی، توانایی ایجاد پاسخ ایمنی قابل‌توجهی را دارد. با این حال، از بین رفتن نشانه‌های قابل‌شناسایی سرطان در موش‌ها لزوماً به معنای درمان قطعی بیماری یا دستیابی به نتیجه مشابه در انسان نیست. بررسی دوام پاسخ درمانی و احتمال بازگشت سرطان نیز اهمیت زیادی دارد.
پژوهشگران برای ارزیابی گسترده‌تر فناوری، آن را در برابر میلومای چندگانه نیز آزمایش کردند؛ نوعی سرطان که از سلول‌های پلاسما در مغز استخوان منشأ می‌گیرد. نتایج به‌دست‌آمده در این مرحله نیز امیدوارکننده بود و نشان داد که کاربرد سامانه به یک نوع سرطان خون محدود نیست.
در مرحله بعد، دانشمندان عملکرد روش جدید را در مقابله با نوعی تومور جامد موسوم به سارکوم بررسی کردند. درمان تومورهای جامد با سلول‌های کار-تی معمولاً با دشواری‌های بیشتری همراه است؛ زیرا سلول‌های درمانگر باید به بافت تومور نفوذ کنند و در محیطی فعالیت داشته باشند که ممکن است سازوکارهای مهارکننده سیستم ایمنی در آن فعال باشند. مشاهده اثر درمانی در این نوع سرطان می‌تواند اهمیت ویژه‌ای داشته باشد، هرچند برای ارزیابی دامنه واقعی کاربرد فناوری به داده‌های بیشتری نیاز است.
آیا مهندسی سلول‌های ایمنی در بدن بهتر از روش آزمایشگاهی است؟
یکی از نتایج جالب پژوهش آن بود که سلول‌های تی مهندسی‌شده در داخل بدن، در برخی آزمایش‌ها عملکرد بهتری نسبت به سلول‌های مشابهی نشان دادند که بیرون از بدن تغییر ژنتیکی یافته بودند. این مشاهده می‌تواند مسیر تازه‌ای برای بررسی تفاوت میان دو شیوه تولید سلول‌های درمانگر باز کند.
در روش‌های متداول، سلول‌های تی از بدن خارج می‌شوند و برای انجام تغییرات ژنتیکی و تکثیر، مدتی را در محیط آزمایشگاهی می‌گذرانند. این فرایند ممکن است ویژگی‌های طبیعی سلول‌ها را تغییر دهد یا بر توانایی آن‌ها برای تکثیر و ادامه فعالیت اثر بگذارد. کیفیت نهایی سلول‌ها به شرایط کشت، مدت‌زمان آماده‌سازی و مراحل مختلف تولید نیز وابسته است.
در مقابل، مهندسی سلول‌ها در محیط طبیعی بدن می‌تواند برخی از ویژگی‌های زیستی آن‌ها را حفظ کند و شرایط متفاوتی برای فعال شدن و تکثیرشان به وجود آورد. جاستین آیکم توضیح می‌دهد که دستکاری سلول‌ها در محیط طبیعی بدن ممکن است به حفظ توانایی‌های عملکردی آن‌ها کمک کند؛ ویژگی‌ای که برای تولید پاسخ ایمنی مؤثر اهمیت دارد.
با این وجود، نمی‌توان تنها بر اساس نتایج اولیه نتیجه گرفت که مهندسی درون‌بدنی همیشه بهتر از تولید آزمایشگاهی خواهد بود. مقایسه دقیق این دو روش به آزمایش‌های بیشتر، بررسی کیفیت سلول‌های تولیدشده و ارزیابی دوام پاسخ درمانی نیاز دارد. همچنین باید مشخص شود که عملکرد بهتر مشاهده‌شده در مدل‌های حیوانی، در بیماران انسانی نیز تکرار خواهد شد یا خیر.
آیا روش جدید نیاز به شیمی‌درمانی پیش از درمان را از بین می‌برد؟
یکی از مزیت‌های احتمالی فناوری تازه، کاهش یا حتی حذف نیاز به برخی مراحل آماده‌سازی متداول پیش از درمان کار-تی است. در روش سنتی، بیماران معمولاً پیش از دریافت سلول‌های مهندسی‌شده تحت شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند تا شرایط برای استقرار و تکثیر سلول‌های درمانگر فراهم شود. این مرحله علاوه بر هزینه و پیچیدگی، می‌تواند عوارض قابل‌توجهی ایجاد کند.
در فناوری جدید، سلول‌های تی مستقیماً در بدن بیمار تغییر ژنتیکی پیدا می‌کنند و دیگر نیازی نیست برای انجام این مرحله از بدن خارج شوند. از نظر تئوری، چنین رویکردی می‌تواند بخشی از فرایند آماده‌سازی را ساده‌تر کند و احتمالاً نیاز به بعضی مداخلات پیش از درمان را کاهش دهد.
با این حال، حذف شیمی‌درمانی هنوز یک مزیت قطعی و اثبات‌شده برای بیماران انسانی محسوب نمی‌شود. پژوهشگران باید مشخص کنند که سلول‌های مهندسی‌شده بدون آماده‌سازی متداول تا چه اندازه می‌توانند در بدن مستقر شوند، تکثیر پیدا کنند و پاسخ ضدسرطانی کافی ایجاد کنند. ایمنی روش و تأثیر آن بر سایر سلول‌های سیستم ایمنی نیز باید با دقت ارزیابی شود.
بنابراین، هرچند ساده‌تر شدن فرایند درمان یکی از اهداف اصلی این فناوری است، تحقق آن به نتایج مطالعات پیش‌بالینی و کارآزمایی‌های بالینی آینده بستگی دارد.
چه زمانی این فناوری به درمان بیماران می‌رسد؟
با وجود نتایج اولیه مثبت، مهندسی سلول‌های ایمنی درون بدن هنوز در مرحله پژوهش‌های پیش‌بالینی قرار دارد و برای استفاده معمول در بیمارستان‌ها آماده نیست. موفقیت در آزمایش‌های حیوانی تنها نخستین گام در مسیر توسعه یک درمان جدید به شمار میرود. پیش از استفاده از این روش در انسان، باید ایمنی، اثربخشی، دقت هدف‌گیری و پیامدهای احتمالی تغییرات ژنتیکی به‌طور جامع بررسی شوند.
یکی از موضوعات مهم، تعیین دوز مناسب و ارزیابی نحوه توزیع ذرات در بدن است. پژوهشگران باید مطمئن شوند که سامانه می‌تواند به میزان کافی به سلول‌های تی برسد و از تغییر ناخواسته سلول‌های دیگر جلوگیری کند. بررسی احتمال بروز پاسخ ایمنی نامطلوب، تغییرات ژنتیکی خارج از هدف و عوارض کوتاه‌مدت و بلندمدت نیز ضروری است.
برای ادامه توسعه این فناوری، آیکم و همکارانش شرکتی با نام آزالیا تراپوتیکس تأسیس کرده‌اند تا مسیر انتقال سامانه دوذره‌ای از مرحله پژوهش به مطالعات بالینی را دنبال کنند. با این حال، ورود به مرحله آزمایش انسانی و دریافت مجوزهای لازم به نتایج بررسی‌های تکمیلی و الزامات قانونی وابسته خواهد بود.
اگر این فناوری در مطالعات انسانی ایمن و مؤثر شناخته شود، شیوه تولید درمان‌های سلولی می‌تواند تغییر کند. به جای آنکه سلول‌های بیمار از بدن جمع‌آوری شوند، به مراکز تخصصی انتقال یابند، در آزمایشگاه تغییر کنند و پس از چند هفته بازگردانده شوند، ممکن است بتوان با تزریق یک سامانه هدفمند، فرایند مهندسی ژنتیکی را مستقیماً در بدن انجام داد.
چنین تغییری می‌تواند نیاز به زیرساخت‌های پیچیده تولید سلول را کاهش دهد و امکان ارائه این درمان‌ها را در مراکز درمانی بیشتری فراهم کند. در صورت کاهش هزینه و ساده‌تر شدن فرایند تولید، بیماران بیشتری نیز ممکن است فرصت استفاده از درمان‌های پیشرفته سلولی را پیدا کنند.
جمع‌بندی
مهندسی سلول‌های ایمنی در داخل بدن، رویکردی نوآورانه برای ساده‌تر کردن درمان سرطان با استفاده از سیستم ایمنی خود بیمار است. پژوهشگران با ترکیب فناوری کریسپر و سامانه انتقال دوذره‌ای توانسته‌اند سلول‌های تی را بدون خارج کردن آن‌ها از بدن، برای شناسایی و مقابله با سلول‌های سرطانی آماده کنند. نتایج آزمایش‌های حیوانی، از جمله کاهش نشانه‌های برخی سرطان‌های خون و مشاهده اثرگذاری در نوعی تومور جامد، چشم‌انداز امیدوارکننده‌ای برای ادامه تحقیقات ایجاد کرده است.
مهم‌ترین مزیت بالقوه این روش، کاهش وابستگی به فرایندهای پیچیده آزمایشگاهی، کوتاه‌تر شدن مسیر آماده‌سازی درمان و احتمال کاهش هزینه‌ها است. با این حال، این فناوری هنوز درمان تأییدشده‌ای برای انسان نیست و نمی‌توان نتایج به‌دست‌آمده در موش‌ها را مستقیماً به بیماران تعمیم داد.
در نهایت، ارزش واقعی این دستاورد به نتایج مطالعات ایمنی و کارآزمایی‌های بالینی آینده بستگی دارد. اگر پژوهش‌های بعدی بتوانند اثربخشی و ایمنی آن را در انسان تأیید کنند، این فناوری ممکن است به یکی از مسیرهای مهم توسعه درمان‌های سلولی و درمان سرطان نسل آینده تبدیل شود؛ مسیری که هدف آن، دسترس‌پذیرتر کردن درمان‌های پیشرفته برای بیماران بیشتری است.
